Efectos agudos del fármaco CR4056, un ligado de los receptores de imidazolina 12, sobre marcadores de neuroplasticidad en el hipocampo de rata

Abstract

[spa] En los últimos años, los estudios relacionados con los receptores imidazolina tipo 2 (receptores I2) han aumentado, ya que las alteraciones en éstos están asociadas a diversos trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. Los agonistas selectivos para estos receptores producen analgesia en modelos de dolor crónico, mejoran la cognición e inducen hipotermia y neuroprotección. Aun así, los mecanismos que median sus efectos neuroprotectores todavía son un misterio. Asimismo, el fármaco CR4056 [2-fenil-6-(1H-imidazol-1-il) quinazolina], un agonista selectivo de los receptores I2, ha adquirido interés por su papel analgésico en distintos modelos de dolor crónico y al demostrarse su eficacia en ensayos clínicos, en humanos. Con todo esto, en este estudio se pretende evaluar el potencial neuroprotector del compuesto CR4056 tras su administración en ratas Sprague-Dawley (dosis de 30 mg/kg, i.p). Para ello, se evaluó la hipotermia inducida tras la administración aguda del fármaco y se determinaron los niveles de diversos marcadores de neuroplasticidad (FADD, pERK, ERK, Cdk5 y p35) en hipocampo de rata mediante la técnica Western Blotting. Los resultados obtenidos mostraron que el tratamiento agudo con CR4056 inhibía ciertos marcadores de la vía apoptótica extrínseca y que este efecto estaba relacionado con la hipotermia producida 90 min después de la administración del fármaco. Estos datos sugieren que la regulación de FADD en el hipocampo participa en los mecanismos de neuroprotección iniciados tras la administración del fármaco CR4056.

[eng] Studies related to imidazoline type 2 receptors (I2 receptors) have increased in the last years, since alterations in these receptors are associated with various neurodegenerative and psychiatric disorders. Furthermore, selective agonists for these receptors induce analgesia in chronic pain models, enhance cognition, and induce hypothermia and neuroprotection. However, the mechanisms behind its neuroprotective effects are still unknown. Likewise, the drug CR4056 [2-phenyl-6- (1H-imidazol-1-yl) quinazoline], a selective I2 receptor agonist, has gained significant due to its analgesic role in different models of chronic pain and to its proven efficacy in human clinical trials. In this context, the aim of this research was to evaluate the neuroprotective potential of CR4056 following its acute administration in Sprague-Dawley rats (dose of 30 mg / kg, i.p). To do so, changes in core body temperature and the levels of various hippocampal neuroplasticity markers (FADD, pERK, ERK, Cdk5 and p35) were evaluated by Western Blotting technique following acute CR4056 administration. The main results showed that CR4056 inhibited certain molecular markers of the extrinsic apoptotic pathway (FADD) in the hippocampus, and that this effect was positively associated with the hypothermia induced 90 min after the administration of the drug. Overall, these data suggest that hippocampal FADD regulation participates in the neuroprotective mechanisms initiated after CR4056 administration.