Molecular mechanims involved in the therapeutic effect of DHA-H in the study of Alzheimer's disease

Abstract

[eng] Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder during aging. In this disease, we see a significant decrease in the general polyunsaturated fatty acid levels. In the laboratory, this thesis attempts to determine the AD analysis according to membrane lipid therapy by administering the treatment with a designer fatty acid, 2-hydroxy-docosahexaenoic acid (DHA-H). DHA-H's a hydroxylated analog of the natural form of docosahexaenoic acid (DHA). This study aims to improve and reverse the characteristic hallmarks of AD, such as Aβ peptide accumulation, which after a while, it causes cognitive impairment. This work is focused on the amyloid precursor protein (APP) modulation process. We used non-tumor cell lines and neuroblastoma cells to study pathology during this study. The effect produced by DHA-H and the natural form of DHA in the different pathophysiological conditions related to AD is evaluated. In conclusion, results show a significant decrease in DHA-H levels in APP processes by the amyloidogenic pathway and, therefore, a reduction in C99 cellular levels, Aβ peptide precursor, and Aβ in extracellular levels.

[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común en las personas mayores. En dicha enfermedad, se aprecia un descenso general en los niveles de ácidos grasos poliinsaturados. En el laboratorio se aborda el estudio de la terapia frente a la EA mediante la terapia lipídica de membrana a través del tratamiento con el ácido graso de diseño DHA-H (ácido 2-hidroxidocosahexaenoico), un análogo hidroxilado de la forma natural de DHA (ácido docosahexaenoico). La finalidad del tratamiento es mejorar y revertir los marcas neuropatológicas características de la EA, como la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ), que a lo largo del tiempo se asocian con un deterioro cognitivo. Este trabajo se centra en la modulación del procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP) por parte del DHA-H. A lo largo del trabajo utilizaremos diversas líneas celulares no tumorales y neuroblastomas como modelos de estudio de la patología y se evalua el efecto producido por el DHA-H y la forma natural de DHA en condiciones fisiopatológicas relacionadas con la EA. En conclusión, vemos que el DHA-H reduce de forma considerable el procesamiento de APP a través de la ruta amiloidogénica, dando lugar a una reducción de los niveles celulares de C99, el precursor del péptido β-amiloide, así como del propio Aβ a nivel extracelular.

[cat] La malaltia de l’Alzheimer és la patologia neurodegenerativa més comuna en les persones majors. En aquesta malaltia es pot apreciar de forma evident un descens general en els nivells dels àcids grassos poliinsaturats. En el laboratori s’estudia l’Alzheimer mitjançant una teràpia lipídica de membrana on s’administra un tractament amb l’àcid gras poliinsaturat de disseny DHA-H (àcid 2-hidroxi-docosahexaenoic), un anàleg hidroxilat de la forma natural de DHA (àcid docosahexaenoic). La finalitat del tractament és millorar i revertir les marques característiques de la malaltia d’Alzheimer, com l’acumulació del pèptid β-amiloide, que al llarg del temps provoca un deteriorament cognitiu. En aquest treball ens centrarem en la modulació del processament de la proteïna precursora amiloide (APP), per part del DHA-H. Durant el treball realitzat utilitzarem diverses línies cel·lulars no tumorals i neuroblastoma com a models per estudiar la patologia i s’avaluarà l’efecte produït per DHA-H i la forma natural DHA en condicions fisiopatològiques relacionades amb la malaltia de l’Alzheimer. Com a conclusió, veiem que el DHA-H redueix de forma considerable el processament d’APP a través de la ruta amiloidogènica, per tant, reduint els nivells cel·lulars de C99, el precursor del pèptid β amiloide, així com del mateix Aβ a nivell extracelular.