Estudio preliminar del mecanismo molecular implicado en el efecto sinérgico antiproliferativo de la combinación SM08502 y doxorrubicina en células de leimiosarcoma

Abstract

[spa] Los Sarcomas de Partes Blandas (SPB) son neoplasias de origen mesodérmico cuyo tratamiento, actualmente, se encuentra limitado a la cirugía o a la administración de doxorrubicina (DXR). Debido a la alta cardiotoxicidad de este quimioterapéutico, se investiga su combinación con otros compuestos, como el SM08502. Resultados previos del grupo de investigación de terapias avanzadas y biomarcadores en oncología clínica (no publicados todavía) han demostrado que la combinación de DXR-SM08502 produce un efecto sinérgico antiproliferativo en cultivos celulares de leiomiosarcoma. Este trabajo se centró en estudiar el mecanismo molecular implicado en dicho efecto sinérgico evaluando el efecto del tratamiento de DXR y SM8502 como agentes únicos o combinados sobre las dianas moleculares AKT, DIRK1A y los factores SRSF1, SRSF3 y SRSF6 en células de leiomiosarcoma. En primer lugar, se observó que la combinación de DXR-SM08502 inhibió la fosforilación de la quinasa AKT, sugiriendo que en combinación ambos compuestos inhiben la vía de resistencia a la quimioterapia PI3K/AKT. En segundo lugar, el tratamiento de las células con SM08502 aumentó significativamente la expresión de DIRK1A, sugiriendo que este incremento de su expresión puede ser un mecanismo compensatorio al efecto inhibidor que tiene este compuesto sobre la actividad de DIRK1A y que DIRK1A es una posible diana del mecanismo antitumoral de SM08502 en células de leiomiosarcoma. Por último, mientras concentraciones elevadas de DXR aumentaron la expresión de los factores SRSF1 y SRSF3, la combinación de bajas concentraciones de ambos compuestos no la alteraron, sugiriendo que no producen una desregulación en la expresión de estos factores oncogénicos que tienen un papel muy importante en el "splicing" alternativo. La combinación de DXR-SM08502 a las concentraciones en las que producen un efecto sinérgico antiproliferativo en cultivos celulares de leiomiosarcomas no solo inhibió la proteína AKT implicada en resistencia a quimioterapéuticos, sino que no alteró la expresión de los factores SRSF1 y SRSF3 implicados en activar la expresión de determinados genes de la vía WNT/β-catenina mediante “splicing” alternativo favoreciendo la proliferación de células tumorales

[eng] Soft Tissue Sarcomas (STS) are mesodermal-origin neoplasms whose treatment is currently limited to surgery or the administration of doxorubicin (DXR). Due to the high cardiotoxicity of this chemotherapeutic agent, its combination with other compounds, such as SM08502, is being investigated. Preliminary results from the research group “Terapias avanzadas y biomarcadores en oncología clínica” (not yet published) have shown that the DXR-SM08502 combination produces a synergistic antiproliferative effect in leiomyosarcoma cell cultures. This study focused on investigating the molecular mechanism involved in this synergistic effect by evaluating the effect of DXR and SM08502 treatment as single agents or in combination on the molecular targets AKT, DIRK1A, and the factors SRSF1, SRSF3, and SRSF6 in leiomyosarcoma cells. First, it was observed that the DXR-SM08502 combination inhibited the phosphorylation of the AKT kinase, suggesting that both compounds in combination inhibit the PI3K/AKT chemotherapy resistance pathway. Second, treatment of the cells with SM08502 significantly increased the expression of DIRK1A, suggesting that this increase in expression may be a compensatory mechanism to the inhibitory effect of this compound on DIRK1A activity and that DIRK1A is a potential target of SM08502's antitumor mechanism in leiomyosarcoma cells. Lastly, while high concentrations of DXR increased the expression of SRSF1 and SRSF3 factors, the combination of low concentrations of both compounds did not alter it, suggesting that they do not cause dysregulation in the expression of these oncogenic factors that play a crucial role in alternative splicing. The DXR-SM08502 combination at concentrations that produce a synergistic antiproliferative effect in leiomyosarcoma cell cultures not only inhibited the AKT protein involved in chemotherapeutic resistance but also did not alter the expression of SRSF1 and SRSF3 factors involved in activating the expression of certain genes in the WNT/β-catenin pathway through alternative splicing, thereby promoting tumor cell proliferation.