Diferencias de sexo en la respuesta antidepresiva de la ketamina durante la adolescencia en un modelo animal de estrés a edades tempranas

Abstract

[spa] La depresión mayor es el trastorno afectivo más común en la adolescencia afectando a un 5-6% de los adolescentes. A parte de la aproximación psicológica, el único tratamiento farmacológico recomendado, en base al balance entre riesgos y beneficios, es la fluoxetina. En este contexto, la ketamina, un antagonista de los receptores N-metil-Daspartato (NMDA) de glutamato, ha sido aprobada recientemente como un antidepresivo de acción rápida para pacientes adultos con depresión resistente al tratamiento. Sin embargo, son escasos los estudios preclínicos que evalúan la eficacia de la ketamina en la etapa adolescente. En este contexto, un estudio previo de nuestro grupo evaluó la eficacia antidepresiva de la ketamina a una dosis de 5 mg/kg en ratas adolescentes. Los resultados mostraron la eficacia antidepresiva de la ketamina, aunque ésta era dependiente de la interacción del sexo con la exposición a estrés previo. Para completar estos datos, el presente estudio tuvo como objetivo caracterizar el potencial antidepresivo de otra dosis de ketamina (10 mg/kg) en ratas adolescentes de ambos sexos y siguiendo el mismo paradigma experimental. Para ello, varias camadas de ratas Sprague-Dawley fueron expuestas a un modelo de estrés a edades tempranas (24 horas de separación maternal en el día post-natal, PND, 9), con sus respectivos controles. Durante la adolescencia las ratas fueron tratadas con ketamina 10 mg/kg o salino durante 7 días consecutivos (PND 33- 39). La eficacia antidepresiva se evaluó en el test de natación forzada (FST) el día 1 de tratamiento (PND 33, 30 min post-inyección), para evaluar los efectos agudos, y 24 horas después del tratamiento repetido (PND 40). Además, se realizaron otros test conductuales complementarios para evaluar la eficacia antidepresiva de la ketamina, como el test de campo abierto con supresión por la comida (NSFT) y el test de preferencia por sacarosa (SP). Los resultados mostraron que la ketamina (10 mg/kg) indujo una respuesta antidepresiva en ratas control hembra, medida en el FST por una disminución significativa en el tiempo de inmovilidad, junto con un aumento en la conducta de escape, en concreto en la escalada. Estos efectos se observaron tanto después de una dosis única de ketamina, como tras el tratamiento repetido. Sin embargo, no se observó eficacia en ratas hembra expuestas a estrés en la vida temprana, ni en ratas macho (ni control, ni previamente expuestas a estrés previo). Además, la ketamina no indujo cambios significativos en las pruebas NSFT y SP para ninguna de las condiciones experimentales probadas. En general, y junto con el estudio anterior que evaluó la dosis de 5 mg/kg de ketamina, el presente estudio demostró que la ketamina es capaz de ejercer un efecto antidepresivo durante la adolescencia, que depende de cómo interactúa cada sexo con el estrés previo, y/o responde a diferentes paradigmas de administración del tratamiento. Mientras que 5 mg/kg de ketamina resultó eficaz en ratas macho adolescentes, tanto 5 como 10 mg/kg indujeron un efecto beneficioso en ratas hembra adolescentes. Los estudios futuros se centrarán en complementar otras dosis para comprender mejor las interacciones entre el sexo, el estrés en los primeros años de vida, y la dosis administrada durante la adolescencia, y que impulsan las acciones de la ketamina. Además, también se caracterizará el perfil de seguridad a largo plazo, tanto a nivel de evaluación de los posibles efectos negativos sobre el rendimiento cognitivo como del potencial adictivo que podría surgir durante la edad adulta tras la exposición en la adolescencia.

[eng] Major depression is the most common affective disorder in adolescence, affecting 5-6% of adolescents. The pharmacological treatment is a general cause of concern, since only fluoxetine is recommended. Recently, ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, was approved as a fast-acting antidepressant for adult patients with drugresistant depression. However, there is a need for preclinical studies evaluating the antidepressant-like efficacy of ketamine during adolescence. In this context, a prior study from our group proved that acute ketamine (5 mg/kg) was capable of exerting antidepressant-like responses in adolescent rats, although its efficacy was dependent on the interaction between sex and early stress exposure, as well as on treatment length and the behavioral feature analyzed. Therefore, the present study aimed at characterizing another dose of ketamine (10 mg/kg) following the same experimental paradigm. Different waves of Sprague-Dawley litters were exposed to early-life stress (24 h of maternal deprivation on postnatal day, PND, 9) or used as controls, and separated by sex at weaning. During adolescence, rats were treated with ketamine (10 mg/kg, i.p.) or vehicle (0.9% NaCl, 1 ml/kg, i.p.) for 7 consecutive days (PND 33 to PND 39). The potential antidepressant-like response of ketamine was measured in the forced-swim test (FST) on day 1 of treatment (PND 33, 30 min post injection) or 24 h after treatment (PND 40). Moreover, to complete the antidepressant-like phenotyping of ketamine, other behavioral tests were performed after the repeated treatment, such as the novelty suppressed feeding (NSFT) and the sucrose preference (SP). The results showed that ketamine (10 mg/kg) induced an antidepressant-like response in female control rats as measured in the FST by a significant decrease in immobility time, paired with an increase in escape behaviors, in this case climbing. These effects were observed both following a single dose of ketamine or after the repeated treatment. However, no efficacy was observed for female rats exposed to early-life stress or for male rats, neither the ones exposed to control nor to early-life stress conditions. Moreover, ketamine induced no significant changes in the NSFT and SP tests for any of the experimental conditions tested. Overall, and together with the prior study that evaluated the dose of 5 mg/kg of ketamine, the present study demonstrated that ketamine is able to exert an antidepressant-like effect during adolescence, which is dependent on how each sex interacts with early-life stress, and/or responds to different paradigms of treatment administration. While 5 mg/kg of ketamine rendered efficacious in male adolescent rats, both 5 and 10 mg/kg induced a beneficial effect in female adolescent rats. Future studies will focus on complementing other doses to better understand the interactions between sex, early-life stress and the dose administered during adolescence that are driving ketamine's actions. Moreover, the longterm safety profile will also be characterized, both at the level of evaluating potential negative effects on cognitive performance and/or addictive-like potential that might emerge during adulthood following adolescence exposure.