Modificadores genéticos en la amiloidosis por transtiretina: análisis de interacciones génicas y variabilidad fenotípica.

Abstract

[eng] Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a rare and progressive disease characterized by the accumulation of amyloid fibrils formed by the transthyretin (TTR) protein in various tissues. TTR, which is normally produced in the liver, can destabilize and form harmful deposits, primarily affecting the heart and nervous system. The disease presents itself in two main forms: wild-type ATTR (ATTRwt), which is idiopathic in origin and predominantly affects older adults and men; and hereditary ATTR (ATTRv), caused by mutations in the TTR gene, resulting in the formation of deposits of mutated TTR. The Val30Met mutation in the TTR gene is one of the most prevalent worldwide and is endemic in certain regions, such as the islands of Mallorca and Menorca. The phenotype of this variant exhibits high clinical heterogeneity, with manifestations including cardiomyopathy, neuropathy, and ocular and renal involvement. Additionally, it is characterized by considerable variability in the age of onset, penetrance, and severity of the disease in patients with the same mutation. The heterogeneity in the phenotype of these individuals suggests the existence of other modulatory factors influencing the expression of the disease, such as genetic variants in other regions of the genome, environmental factors, or epigenetics. The objective of this study is to identify new genetic modifiers, consisting of variants in genes other than TTR, which influence the variability in age of onset, penetrance, and expressivity in patients with ATTRVal30Met. The results of this study suggest the presence of genetic variants, specifically SNPs, in genes that may modulate the clinical presentation of the disease, providing additional information about the underlying molecular mechanism of the pathology. This knowledge not only allows for a more detailed understanding of the development of ATTR, but also opens the possibility of guiding diagnosis and treatment towards more personalized medicine

[spa] La amiloidosis por transtiretina (ATTR) es una enfermedad rara y progresiva caracterizada por la acumulación de fibrillas amiloides formadas por la proteína transtiretina (TTR) en diversos tejidos. La TTR, producida normalmente en el hígado, puede desestabilizarse y formar depósitos dañinos, afectando principalmente el corazón y el sistema nervioso. La enfermedad se presenta en dos formas principales: la ATTR tipo salvaje (ATTRwt), de origen idiopático, que afecta predominantemente a personas mayores y a hombres; y la ATTR hereditaria (ATTRv), causada por mutaciones en el gen TTR, que resultan en la formación de depósitos de TTR mutada. La mutación Val30Met en el gen TTR es una de las más prevalentes a nivel mundial y es endémica en ciertas regiones, como las islas de Mallorca y Menorca. El fenotipo de esta variante presenta una alta heterogeneidad clínica, con manifestaciones que incluyen cardiomiopatía, neuropatía, y afectaciones oculares y renales. Además, se caracteriza por una considerable variabilidad en la edad de aparición, penetrancia y gravedad de la patología en pacientes con la misma mutación. La heterogeneidad en el fenotipo de estos individuos indica la existencia de otros factores moduladores de la enfermedad que condicionan su expresividad, como variantes genéticas en otras regiones del genoma, factores ambientales o la propia epigenética. El objetivo de este trabajo es identificar nuevos modificadores genéticos, constituidos por variantes en otros genes además del TTR, que influyen en la variabilidad de la edad de aparición, la penetrancia y la expresividad en pacientes con ATTR-Val30Met. Los resultados de este estudio sugieren la presencia de variantes génicas, específicamente SNPs, en genes que pueden modular la presentación clínica de la enfermedad, proporcionando información adicional sobre el mecanismo molecular subyacente a la patología. Este conocimiento no solo permite una comprensión más detallada del desarrollo de la ATTR, sino que también abre la posibilidad de orientar el diagnóstico y el tratamiento hacia una medicina más personalizada