Regulación del metabolismo lipídico por retinoides y su implicación en la adiposidad corporal

Abstract

[spa] El metabolismo de los carotenoides y los retinoides se relacionan cada vez más con la biología y función del tejido adiposo, asi como con la adiposidad corporal. Los objetivos de esta tesis pretenden contribuir al conocimiento de los mecanismos por los cuales determinados retinoides son capaces de modular el metabolismo lipídico y afectar a la adiposidad corporal. En particular se han explorado: a) la capacidad de la vitamina A, principalmente en forma de ácido retinoico (RA, retinoic acid), de regular el metabolismo oxidativo en el músculo esquelético e hígado; b) y el efecto de la suplementación dietética con β-caroteno y de la deficiencia de la enzima BCMO1 (β,β-caroteno-15,15´-oxigenasa) sobre el metabolismo lipídico y fisiología del tejido adiposo blanco (TAB). Los resultados obtenidos muestran que los cambios en la adiposidad corporal descritos anteriormente por nuestro grupo en respuesta a un tratamiento agudo con RA en ratones se deben, al menos en parte, a un incremento en la capacidad oxidativa del músculo esquelético, probablemente a través de la activación del PPARδ. De hecho, se ha observado que estos resultados se correlacionan con un incremento en la oxidación de ácidos grasos exógenos en miotúbulos C2C12 acompañados de un incremento de la expresión de genes lipolíticos en respuesta al tratamiento con all-trans RA de modo posiblemente alternativo a la utilización de glucosa. De manera semejante, los resultados obtenidos en hígado muestran un incremento en la capacidad oxidativa acompañada de una disminución de la capacidad lipogénica así como una disminución de los niveles de las lipoproteínas de muy baja densidad circulantes en respuesta al tratamiento agudo con RA en ratones. Más aún, en células HepG2, el tratamiento con RA incrementa de expresión, tanto a nivel protéico como de ARNm, de la enzima clave de la β-oxidación mitocondrial, la carnitina palmitoil transferasa 1, así como un aumento de la tasa de oxidación de ácidos grasos exógenos en células HepG2, por un mecanismo que implica la activación de los receptores nucleares RXR y PPARα. Finalmente, los resultados obtenidos en el análisis de la expresión génica de modo extensivo (chips o microarrays para ARNm) en ratones de genotipo salvaje y Bcmo1 -/- sometidos a una dieta estándar o suplementada con β-caroteno, mostraron la evidencia de un efecto anti-adipogénico del β-caroteno dependiente de la enzima BCMO1 probablemente mediado por los retinoides a través de la inhibición del PPARγ, que señala una disminución de la capacidad de utilización de glucosa, de la biosíntesis de lípidos y de la angiogénesis en el TAB. En conjunto, estos resultados indican que los retinoides pueden incrementar la utilización de los sustratos energéticos no sólo en el tejido adiposo, sino a nivel de todo el organismo. El conocimiento de nutrientes o derivados de nutrientes capaces de activar el metabolismo oxidativo en el músculo, hígado y otros tejidos puede contribuir al desarrollo de nuevas vías para la prevención y el tratamiento de la obesidad y sus alteraciones metabólicas asociadas.

[eng] The metabolism of carotenoids and retinoids is increasingly associated with the biology and function of adipose tissue and adiposity. The objectives of this thesis pretend to contribute to the knowledge of the mechanisms by which certain retinoids can modulate lipid metabolism and thus affect the body fat. In particular has been explored: a) the ability of vitamin A, mainly in the form of retinoic acid (RA), to regulate the oxidative metabolism in skeletal muscle and liver, b) and the effect of dietary supplementation with β-carotene and the enzyme deficiency BCMO1 (β,β-carotene-15,15'-oxygenase) on lipid metabolism and physiology of white adipose tissue (WAT). The results obtained show that changes in adiposity as described previously by our group in response to an acute treatment with RA in mice are due, at least in part, to an increase in oxidative capacity of skeletal muscle, probably through PPARδ activation. In fact, these results are correlated with an increase in exogenous fatty acid oxidation in C2C12 myotubes accompanied by an increase in gene expression of lipolytic genes in response to all-trans RA treatment alternatively of glucose utilisation. Similarly, the results obtained in the liver show an increase in oxidative capacity accompanied by reduced lipogenic ability as well as a decrease in very low density lipoprotein circulating levels in response to acute treatment with RA in mice. Moreover, in HepG2 cells, RA treatment increases the expression at both mRNA and protein levels in the key enzyme of mitochondrial β-oxidation, carnitine palmitoyl transferase 1, and an increase in the oxidation rate of exogenous fatty acids in HepG2 cells, by a mechanism involving the activation of RXR and PPARα nuclear receptors. Finally, the results obtained by microarray analysis of gene expression in wild type and Bcmo1-/- mice fed with a standard or BC supplemented diet, showed evidence of an anti-adipogenic effect of BC dependent on BCMO1 enzyme probably mediated by retinoids through the inhibition of PPARγ, which indicates a decrease in the glucose utilisation capacity, lipid biosynthesis and angiogenesis in the WAT. Taken together, these results suggest that retinoids increase the utilization of energy substrates not only in the adipose tissue but throughout the body. Knowledge of nutrients or nutrient derivatives able to activate the oxidative metabolism in muscle, liver and other tissues may contribute to the development of new avenues for the prevention and treatment of obesity and associated metabolic disorders.