Systemic and local impact of colon cancer on lipid metabolism

Abstract

[eng] Adipose tissue has historically been viewed as a storage organ. However, since the discovery of its endocrine function, new roles are constantly discovered. Adipose tissue expansion in obesity and its consequent dysfunction promotes metabolic alterations and a chronic systemic low-grade inflammation that creates a favourable environment for tumorigenesis. Obesity is a known risk factor for colon cancer (CC), the fourth most common cancer and the fifth in mortality worldwide. Furthermore, adipose tissue is a component of the tumour microenvironment (TME) in many cancers, including CC. When adipose tissue is infiltrated by tumour cells, adipocytes undergo a metabolic, morphologic, and functional reprogramming that promotes their dedifferentiation into fibroblast-like cancer-associated adipocytes (CAA). CAA contribute to cancer development and progression through the secretion of pro-inflammatory factors and free fatty acids. One of the main functions of adipose tissue is the regulation of systemic energy homeostasis, where lipids play an essential role. In this context, CC promotes a dysregulation of both systemic and cell lipid metabolism, yet it is unknown if these alterations are associated with tumour progression or its molecular characteristics. Thus, the aim of this thesis was to explore the potential impact of CC on adipose tissue physiology and systemic lipid metabolism in a case-control study with participants recruited at the University Hospital Son Espases. For this, we recruited controls (n=17) and patients with CC (n=190) of both sexes. We used a multi-disciplinary approach to explore the impact of CC at two levels: (1) systemic effects, through analysis of computed tomography scans (CT), profiling of plasma fatty acids, adipokines and cytokines, and molecular characterisation of tumour-distant visceral adipose tissue (mVAT); and (2) local effects, through molecular characterisation of tumour-adjacent visceral adipose tissue (pVAT). All the results were stratified according to tumour-node-metastasis (TNM) CC stages and consensus molecular subtypes (CMS). Finally, a pilot study exploring differences in gut microbial composition in patients with CC before and after surgery was carried out. Patients with CC were 15 years older than controls (due to inclusion criteria), but median BMI fell in the overweight category for both groups. Patients with CC presented an important decrease in plasma fatty acid content (30-86%) compared to control group, which was particularly interesting for linoleic acid, one of the essential fatty acids and the third most abundant in plasma. Analysis of CT scans revealed no differences in terms of adipose tissue quantification among patients when stratified by TNM or CMS. However, pro-inflammatory and pro-fibrotic markers increased in mVAT transcriptome as tumour stage increased and plasma leptin levels significantly decreased in more advanced tumours. On the other hand, pVAT transcriptome revealed a robust deregulation of genes related to adipogenesis and adipocyte function, cell lipid metabolism, extracellular matrix remodelling, complement pathway, endothelial function, and insulin signalling, among others. These results were consistent with a dysfunctional adipose tissue marked by the presence of CAA and fibrosis. In pVAT adipocytes, besides a decreased secretion of pro-inflammatory cytokines compared to mVAT, there was a higher accumulation of triglycerides, which was concordant with a hypertrophic status typical of a dysfunctional adipose tissue. Hence, CC not only promoted adipose tissue dysfunction in TME, but also affected distant adipose tissue. Finally, patients with CC presented a significant decrease in the abundance of bacteria deriving from Bacteroidota phylum and Clostridia class after surgery, which was restored to normal levels one month post-surgery. Overall, this thesis reports that patients with CC showed a decrease in circulating lipids and an affectation of both mVAT and pVAT tissues. Furthermore, it suggests that the decrease in the abundance of microbial species due to CC surgery is recovered after one month.

[cat] Històricament, el teixit adipós (TA) es considerava un simple òrgan d’emmagatzematge. No obstant, la seva expansió en l'obesitat i la consegüent disfunció provoca alteracions metabòliques i una inflamació sistèmica que promou l'oncogènesi. L'obesitat és un factor de risc per al càncer de còlon (CC), el quart càncer amb més incidència a nivell mundial, on el TA és un component del microambient tumoral. Quan el TA és infiltrat per cèl·lules tumorals, els adipòcits experimenten una reprogramació metabòlica, morfològica i funcional que promou la seva transformació en adipòcits associats al càncer (AAC) que contribueixen al desenvolupament i progressió tumorals a través de la secreció de factors proinflamatoris i d’àcids grassos lliures. D'altra banda, una de les funcions principals del TA és la regulació de l'homeòstasi energètica, on els lípids tenen un paper essencial. Se sap que el CC promou una desregulació del metabolisme lipídic a nivell sistèmic i cel·lular, encara que es desconeix si aquesta està associada a la progressió del tumor o a les seves característiques moleculars. Per això, l'objectiu d'aquesta tesi fou explorar l'impacte del CC al TA i al metabolisme lipídic en un estudi amb participants reclutats a l'Hospital Universitari Son Espases. Per això, reclutàrem controls (n=17) i pacients amb CC (n=190) d’ambdós sexes. Mitjançant un enfocament multidisciplinari es van explorar els efectes del CC a nivell: (1) sistèmic, mitjançant l'anàlisi de tomografies computeritzades (TC), els perfils plasmàtics d'àcids grassos, adipoquines i citoquines, i la caracterització molecular del TA visceral allunyat del tumor (mVAT); i (2) local, mitjançant la caracterització molecular del TA visceral adjacent al tumor (pVAT). Els resultats es van classificar segons els estadis TNM i els subtipus moleculars CMS del CC. Finalment, es va dur a terme un estudi pilot per identificar possibles diferències en la composició microbiana intestinal abans i després de la cirurgia del CC. Els pacients amb CC tenien de mitjana 15 anys més que els controls, però els dos grups tenien sobrepès. Els pacients mostraren una disminució important en el contingut d'àcids grassos plasmàtics (30-86%) en comparació als controls, el que fou particularment interessant en el cas de l'àcid linoleic, un àcid gras essencial i el tercer més abundant en el plasma. L'anàlisi de TC no va revelar diferències en la quantitat de TA en els pacients segons el TNM o CMS. No obstant, en tumors més avançats va augmentar l'expressió de marcadors proinflamatoris i profibròtics a mVAT mentre que els nivells plasmàtics de leptina van disminuir. D'altra banda, el transcriptoma del pVAT va revelar una desregulació de gens relacionats amb l'adipogènesi i la funció de l'adipòcit, el metabolisme lipídic cel·lular, la remodelació de la matriu extracel·lular, la via del complement, la funció endotelial i la senyalització de la insulina que apuntava a un TA disfuncional marcat per la presència d'AAC i fibrosi. En els adipòcits del pVAT, a més d'una secreció disminuïda de citoquines proinflamatòries en comparació al mVAT, hi va haver una major acumulació de triglicèrids, el que quadrava amb la hipertròfia típica d'un TA disfuncional. Per tant, el CC no només va promoure la disfunció del pVAT, sinó que també va afectar al mVAT. Finalment, després de la cirurgia, els pacients amb CC presentaren una disminució en l'abundància de bacteris derivats del fílum Bacteroidota i la classe Clostridia que es va restablir un mes després de la cirurgia. En general, aquesta tesi mostra que els pacients amb CC van presentar una disminució dels lípids circulants i una afectació dels teixits mVAT i pVAT. A més, suggereix que la disminució de l'abundància d'espècies microbianes a causa de la cirurgia es recupera al cap d'un mes.

[spa] Históricamente, el tejido adiposo (TA) se consideraba un simple órgano de almacenamiento. Sin embargo, su expansión en la obesidad y consiguiente disfunción provoca alteraciones metabólicas y una inflamación sistémica que promueve la oncogénesis. La obesidad es un factor de riesgo para el cáncer de colon (CC), el cuarto cáncer con mayor incidencia a nivel mundial, donde el TA es un componente del microambiente tumoral. Cuando el TA es infiltrado por células tumorales, los adipocitos experimentan una reprogramación metabólica, morfológica y funcional que promueve su transformación en adipocitos asociados al cáncer (AAC) que contribuyen al desarrollo y progresión tumoral a través de la secreción de factores proinflamatorios y ácidos grasos libres. Por otro lado, una de las principales funciones del TA es la regulación de la homeostasis energética, donde los lípidos tienen un papel esencial. Se sabe que el CC promueve una desregulación del metabolismo lipídico a nivel sistémico y celular, aunque se desconoce si está asociada a la progresión del tumor o a sus características moleculares. Por ello, el objetivo de esta tesis fue explorar el impacto del CC en el TA y el metabolismo lipídico en un estudio con participantes reclutados en el Hospital Universitario Son Espases. Para ello, reclutamos controles (n=17) y pacientes con CC (n=190) de ambos sexos. Mediante un enfoque multidisciplinar se exploraron los efectos del CC a nivel: (1) sistémico, mediante el análisis de tomografías computarizadas (TC), los perfiles plasmáticos de ácidos grasos, adipoquinas y citoquinas, y la caracterización molecular del TA visceral alejado del tumor (mVAT); y (2) local, mediante la caracterización molecular del TA visceral adyacente al tumor (pVAT). Los resultados se clasificaron según los estadios TNM y subtipos moleculares CMS del CC. Finalmente, se llevó a cabo un estudio piloto para identificar posibles diferencias en la composición microbiana intestinal antes y después de la cirugía del CC. Los pacientes con CC tenían de media 15 años más que los controles, pero ambos grupos tenían sobrepeso. Los pacientes presentaron una disminución importante en el contenido de ácidos grasos plasmáticos (30-86%) en comparación con los controles, lo que fue interesante en el caso del ácido linoleico, un ácido graso esencial y el tercero más abundante en plasma. El análisis de TC de pacientes no reveló diferencias en la cantidad de TA según el TNM o CMS. Sin embargo, en tumores más avanzados aumentó la expresión de marcadores proinflamatorios y profibróticos en el mVAT mientras que los niveles plasmáticos de leptina disminuyeron. Por otra parte, el transcriptoma de pVAT reveló una desregulación de genes relacionados con la adipogénesis y función del adipocito, el metabolismo lipídico celular, la remodelación de la matriz extracelular, la vía del complemento, la función endotelial y la señalización de la insulina, lo que apuntaba a un TA disfuncional marcado por la presencia de AAC y fibrosis. En los adipocitos del pVAT, además de una secreción disminuida de citoquinas proinflamatorias en comparación con el mVAT, hubo una mayor acumulación de triglicéridos, lo que cuadraba con la hipertrofia típica de un TA disfuncional. Por lo tanto, el CC no solo promovió la disfunción del pVAT, sino que también afectó al mVAT. Finalmente, después de la cirugía, los pacientes con CC presentaron una disminución en la abundancia de bacterias derivadas del filo Bacteroidota y la clase Clostridia que se restableció un mes después de la cirugía. En general, esta tesis muestra que los pacientes con CC presentaron una disminución de los lípidos circulantes y una afectación de los tejidos mVAT y pVAT. Además, sugiere que la disminución en la abundancia de especies microbianas debido a la cirugía se recupera al cabo de un mes.