Deterioro cognitivo en la diabetes mellitus tipo 2: relación con las características clínico-epidemiológicas y papel de la dieta con especial referencia a la ingesta de fitato

Abstract

[spa] Esta tesis explora la relación entre la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y el deterioro cognitivo, abordando factores epidemiológicos, biomarcadores y hábitos nutricionales en personas con DM2. El trabajo se sustenta en varias publicaciones científicas propias. El estudio “Metabolic-Associated Fatty Liver Disease and Cognitive Performance in Type 2 Diabetes: Basal Data from the PHYND Study” indica una prevalencia superior a la esperada de deterioro cognitivo leve (DCL) (53.88%) y demencia (DE) (16.43%), subrayando la importancia de evaluar rutinariamente la función cognitiva en pacientes con DM2, especialmente en mayores de 60 años, grupo con un riesgo 2 a 3 veces superior de DCL o DE. La reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG), la albuminuria, la anemia y la desnutrición se correlacionaron con un peor rendimiento cognitivo, mientras que la duración de la DM2, el IMC y la presencia de complicaciones diabéticas no mostraron una asociación significativa con el deterioro cognitivo en esta cohorte. Este estudio es pionero en identificar que valores elevados del índice FIB-4 (≥1.54) estaban asociados con un riesgo 2 a 3 veces mayor de DCL o DE, lo que sugiere que el FIB-4 podría ser un biomarcador útil en pacientes con DM2 para identificar mayor riesgo de deterioro cognitivo. En el ámbito de los tratamientos farmacológicos, aunque la literatura ha destacado los posibles efectos neuroprotectores de los agonistas del receptor GLP-1, los inhibidores SGLT-2 y la metformina, nuestros estudios no hallaron una asociación directa entre su uso y la reducción del riesgo de DCL o DE. Sin embargo, el uso de antiagregantes y antagonistas del calcio fue más prevalente entre los pacientes con DCL o DE, lo que podría reflejar un fenómeno de causalidad inversa o sesgo de prescripción más que un efecto causal directo sobre la salud cognitiva. Desde una perspectiva nutricional, el trabajo “Association of Low Protein-to- Carbohydrate Energy Ratio with Cognitive Impairment in Elderly Type 2 Diabetes Patients” demostró que un bajo porcentaje de energía proveniente de proteínas en relación con carbohidratos (%E P:C) , independientemente del total calórico diario, se asociaba negativamente con la función cognitiva. Se identificó un valor de corte de 0.375 %E P:C como indicador de riesgo para DCL y DE, especialmente relacionado con la denominación, la atención y la orientación en las escalas MoCA y SAGE. Siguiendo en la perspectiva nutricional, el estudio “Efecto protector del fitato sobre las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo cardiovascular” evidenciamos que un consumo de fitato superior a 250 mg/día se asoció con menores niveles de IL-1β, reducción de HbA1c y mayores niveles de adiponectina. De hecho, en el ensayo clínico aleatorizado y cruzado “Daily phytate intake increases adiponectin levels among patients with diabetes type 2: a randomized crossover trial”, mostramos como la suplementación con fitato incrementó significativamente los niveles de adiponectina y redujo la HbA1c, apoyando la evidencia de su efecto cardioprotector y metabólico en esta población. Tal como describimos en “Let Thy Food Be Thy Medicine and Medicine Be Thy Food”, el fitato es un compuesto con potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. A nivel celular, se ha demostrado que inhibe la formación de radicales libres, previene la peroxidación lipídica y bloquea la acumulación de beta-amiloide, lo que podría ser relevante en la prevención de patologías neurodegenerativas. Aunque estos efectos se han observado principalmente en modelos animales e in vitro, los estudios epidemiológicos también apuntan a un efecto neuroprotector en humanos, lo que motiva la necesidad de explorar intervenciones clínicas específicas. A raíz de estos hallazgos, y como línea de investigación futura, desarrollamos el protocolo del ensayo clínico “Oral phytate supplementation on the progression of mild cognitive impairment, brain iron deposition and diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes: a concept paper for a randomized double blind placebo controlled trial (the PHYND trial)” donde evaluaremos el efecto de la suplementación oral con fitato en la progresión del deterioro cognitivo, la deposición de hierro cerebral y la retinopatía diabética en pacientes con DM2. Esta línea de investigación es especialmente relevante, ya que actualmente no existen tratamientos efectivos para prevenir la progresión del deterioro cognitivo en esta población.

[cat] Aquesta tesi explora la relació entre la diabetis mellitus tipus 2 (DM2) i el deteriorament cognitiu, abordant factors epidemiològics, biomarcadors i hàbits nutricionals en persones amb DM2. El treball es basa en diverses publicacions científiques pròpies.

L’estudi “Metabolic-Associated Fatty Liver Disease and Cognitive Performance in Type 2 Diabetes: Basal Data from the PHYND Study” indica una prevalença superior a l’esperada de deteriorament cognitiu lleu (DCL) (53,88%) i demència (DE) (16,43%), subratllant la importància d’avaluar rutinàriament la funció cognitiva en pacients amb DM2, especialment en majors de 60 anys, un grup amb un risc de DCL o DE 2 a 3 vegades superior. La reducció de la taxa de filtració glomerular (TFG), la albuminúria, l’anèmia i la desnutrició es van correlacionar amb un pitjor rendiment cognitiu, mentre que la durada de la DM2, l’IMC i la presència de complicacions diabètiques no van mostrar una associació significativa amb el deteriorament cognitiu en aquesta cohort.

Aquest estudi és pioner en identificar que valors elevats de l’índex FIB-4 (≥1.54) estaven associats amb un risc 2 a 3 vegades més alt de DCL o DE, suggerint que el FIB- 4 podria ser un biomarcador útil en pacients amb DM2 per identificar un major risc de deteriorament cognitiu.

En l’àmbit dels tractaments farmacològics, tot i que la literatura ha destacat els possibles efectes neuroprotectors dels agonistes del receptor GLP-1, els inhibidors SGLT- 2 i la metformina, els nostres estudis no van trobar una relació directa entre el seu ús i la reducció del risc de DCL o DE. No obstant això, l’ús d’antiagregants i d’antagonistes del calci va ser més prevalent entre els pacients amb DCL o DE, possiblement per un fenomen de causalitat inversa o un biaix en la prescripció, més que per un efecte causal directe sobre la salut cognitiva.

Des d’una perspectiva nutricional, l’estudi “Association of Low Protein-to- Carbohydrate Energy Ratio with Cognitive Impairment in Elderly Type 2 Diabetes Patients” va demostrar que un baix percentatge d’energia provinent de proteïnes en relació amb carbohidrats (%E P:C), independentment del total calòric diari, estava negativament associat amb la funció cognitiva. Es va identificar un valor llindar de 0,375 %E P:C com un indicador de risc per a DCL i DE, especialment relacionat amb la denominació, l’atenció i l’orientació en les escales MoCA i SAGE.

En aquesta mateixa línia, l’estudi “Efecto protector del fitato sobre las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo cardiovascular” va evidenciar que un consum de fitat superior a 250 mg/dia s’associava amb menors nivells de IL-1β, reducció d’HbA1c i nivells més alts d’adiponectina. De fet, en l’assaig clínic aleatoritzat i creuat “Daily phytate intake increases adiponectin levels among patients with diabetes type 2: a randomized crossover trial”, vam demostrar que la suplementació amb fitat va incrementar significativament els nivells d’adiponectina i va reduir l’HbA1c, donant suport a l’evidència dels seus efectes cardioprotectors i metabòlics en aquesta població.

Tal com descrivim en “Let Thy Food Be Thy Medicine and Medicine Be Thy Food”, el fitat és un compost amb potents propietats antioxidants i antiinflamatòries. A nivell cel·lular, s’ha demostrat que inhibeix la formació de radicals lliures, prevé la peroxidació lipídica i bloqueja l’acumulació de beta-amiloide, la qual cosa podria ser rellevant en la prevenció de patologies neurodegeneratives. Tot i que aquests efectes s’han observat principalment en models animals i estudis in vitro, els estudis epidemiològics també apunten a un efecte neuroprotector en humans, fet que motiva la necessitat d’explorar intervencions clíniques específiques.

A partir d’aquests resultats, i com a línia d’investigació futura, vam desenvolupar el protocol de l’assaig clínic “Oral phytate supplementation on the progression of mild cognitive impairment, brain iron deposition and diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes: a concept paper for a randomized double blind placebo controlled trial (the PHYND trial)”, on avaluarem l’efecte de la suplementació oral amb fitat en la progressió del deteriorament cognitiu, la deposició de ferro cerebral i la retinopatia diabètica en pacients amb DM2. Aquesta línia de recerca és especialment rellevant, ja que actualment no existeixen tractaments efectius per prevenir la progressió del deteriorament cognitiu en aquesta població.

[eng] This thesis explores the relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cognitive decline, addressing epidemiological factors, biomarkers, and nutritional habits in individuals with T2DM. The work is based on several of our own scientific publications.

The study “Metabolic-Associated Fatty Liver Disease and Cognitive Performance in Type 2 Diabetes: Basal Data from the PHYND Study” revealed a higher-than-expected prevalence of mild cognitive impairment (MCI) (53.88%) and dementia (DE) (16.43%), emphasizing the importance of routinely assessing cognitive function in patients with T2DM, especially in those over 60 years old, a group with a 2 to 3 times higher risk of developing MCI or DE. A reduction in the glomerular filtration rate (GFR), albuminuria, anemia, and malnutrition were correlated with poorer cognitive performance, while the duration of T2DM, BMI, and the presence of diabetic complications showed no significant association with cognitive decline in this cohort.

This study is pioneering in identifying that elevated FIB-4 index values (≥1.54) were associated with a 2 to 3 times higher risk of MCI or DE, suggesting that FIB-4 could be a useful biomarker for identifying patients with T2DM at higher risk of cognitive decline.

Regarding pharmacological treatments, although previous literature has highlighted the potential neuroprotective effects of GLP-1 receptor agonists, SGLT-2 inhibitors, and metformin, our studies did not find a direct relationship between their use and reduced risk of MCI or DE. However, the use of antiplatelet agents and calcium channel blockers was more prevalent among patients with MCI or DE, possibly reflecting a phenomenon of reverse causality or prescription bias rather than a direct causal effect on cognitive health.

From a nutritional perspective, the study “Association of Low Protein-to- Carbohydrate Energy Ratio with Cognitive Impairment in Elderly Type 2 Diabetes Patients” demonstrated that a low percentage of energy derived from protein relative to carbohydrates (%E P:C), regardless of daily caloric intake, was negatively associated with cognitive function. A threshold of 0.375 %E P:C was identified, below which there was a greater risk of MCI and DE, especially linked to naming, attention, and orientation scores on the MoCA and SAGE scales.

Continuing with the nutritional focus, the study “Efecto protector del fitato sobre las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo cardiovascular” showed that a phytate intake (InsP6) exceeding 250 mg/day was associated with lower IL-1β levels, reduced HbA1c, and higher adiponectin levels. In fact, in the randomized crossover trial “Daily phytate intake increases adiponectin levels among patients with diabetes type 2: a randomized crossover trial”, we demonstrated that phytate supplementation significantly increased adiponectin levels and reduced HbA1c, supporting evidence of its cardioprotective and metabolic benefits in this population.

As described in “Let Thy Food Be Thy Medicine and Medicine Be Thy Food”, phytate is a compound with potent antioxidant and anti-inflammatory properties. At the cellular level, it has been shown to inhibit free radical formation, prevent lipid peroxidation, and block beta-amyloid accumulation, which could be relevant in preventing neurodegenerative diseases. Although these effects have been primarily observed in animal models and in vitro studies, epidemiological studies also suggest a neuroprotective effect in humans, further emphasizing the need for specific clinical interventions.

Building on these findings, and as a future research direction, we developed the clinical trial protocol “Oral phytate supplementation on the progression of mild cognitive impairment, brain iron deposition and diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes: a concept paper for a randomized double blind placebo controlled trial (the PHYND trial)”, where we will assess the effect of oral phytate supplementation on cognitive decline progression, brain iron deposition, and diabetic retinopathy in patients with T2DM. This line of research is particularly relevant since no effective treatments are currently available to prevent cognitive decline progression in this population.